srsf

Podstawy genetyczne odpowiedzi klinicznej na blokadę

0 Comments

Funkcjonalne zróżnicowanie limfocytów pomocniczych T.

Existența subseturi de T helper CD4 +  limfocite  care diferă în modelele lor de secreție de citokine și funcțiile efectoare oferă un cadru pentru înțelegerea eterogenitatea răspunsurilor imune normale și patologice. Definirea  ularului celular și a mecanismelor moleculare ale  diferențierii helper- celule T ar trebui să conducă la strategii raționale de manipulare a răspunsurilor imune pentru profilaxie și terapie.

Czynnik wzrostu komórek T: parametry produkcji i ilościowy take a look at mikroaktywności.

Mai mulți factori solubili au fost asociați latest cu proliferarea și diferențierea limfocitelor derivate din timus  . Unul dintre acești factori prezenți în mediu condiționat de limfocitele  stimulate de mitogenul  celulelor T   are capacitatea de a promova cultura pe termen lung a celulelor T citotoxice normale și specifice antigenului  .

Raportăm o metodă de testare a acestui stimul proliferativ sub formă de micro-test sensibil bazat pe încorporarea timidinei tritiate a  liniilor de celule T citotoxice specifice tumorilor murine proceed  (CTLL). Microtestarea necesită cantități de microlitri de probă de lichid și este supusă analizei cantitative.

Această analiză cantitativă foarte reproductibilă pentru  factorul de creștere a celulelor T  (TCGF) a permis investigarea cu privire la cinetica generării TCGF și a dezvăluit că  sunt necesare limfocite T  pentru producerea sa. O investigație ulterioară a susținut noțiunea că acest issue nespecific este îndepărtat activ din mediul de cultură tisulară prin proliferarea fie a limfocitelor  activate cu mitogen de  celule T, fie a   CTLL.

srsf

srsf

Synapsa immunologiczna: molekularna maszyna kontrolująca aktywację limfocytów T.

Joncțiunea specializată dintre un limfocit T   și o celulă care prezintă antigen  , sinapsa imunologică, constă dintr-un grup central de  receptori de celule T  înconjurați de un inel de molecule de adeziune. Formarea sinapselor imunologice se arată acum ca fiind un mecanism activ și dinamic care permite celulelor T   să distingă potențiali liganzi antigenici.

Inițial,  liganzii receptorilor de celule T  au fost angajați într-un inel exterior al sinapsei născute. Transportul acestor complexe în grupul central a fost dependent de  cinetica de interacțiune a receptorilor celulelor T  -ligand. În cele din urmă, formarea unui cluster central stabil în centrul sinapselor a fost un eveniment determinant pentru  proliferarea celulelor T.

Plastyczność makrofagów i interakcja z podzbiorami limfocytów: rak jako paradygmat.

Plasticitatea este un semn distinctiv al  celulelor  din linia mielomonocitară. Ca răspuns la recunoașterea înnăscută sau semnalele de la   subseturile de limfocite , fagocitele mononucleare suferă răspunsuri adaptative. Formarea funcției monocite-macrofage este o componentă esențială a rezistenței la agenți patogeni, deteriorarea țesuturilor și repararea.

Instrumentarea  funcției celulelor mielomonocitice  este un aspect cheie care leagă inflamația și cancerul și oferă o paradigmă pentru plasticitatea și funcția macrofagelor. O mai bună înțelegere a bazei moleculare a  plasticității celulelor mielomonocitice  va deschide noi perspective în imunopatologie și intervenție terapeutică.

Podstawy genetyczne odpowiedzi klinicznej na blokadę CTLA-Four w czerniaku

FUNDAL

Inhibitorii punctelor de management imuni sunt tratamente eficiente împotriva cancerului, dar nu se cunosc factorii moleculari ai beneficiului clinic. Ipilimumab și tremelimumab sunt anticorpi împotriva  antigenului limfocitar T citotoxic 4 (CTLA-4). Tratamentul anti-CTLA-Four prelungește supraviețuirea generală la pacienții cu melanom. Blocarea CTLA-Four activează celulele T   și le permite să distrugă celulele tumorale  .

METODE

Am obținut țesut tumoral de la pacienții cu melanom care au fost tratați cu ipilimumab sau tremelimumab. Secvențierea întregului exom a fost efectuată pe tumori și probe de sânge potrivite. Au fost caracterizate mutațiile somatice și neoantigenele candidate generate de aceste mutații. Peptidele neoantigene au fost testate pentru capacitatea de a activa  limfocitele de la pacienții tratați cu ipilimumab.

REZULTATE

Exomii de melanom malign de la 64 de pacienți tratați cu blocaj CTLA-Four au fost caracterizați prin utilizarea secvențierii masive paralele. Un set de descoperiri a constat din 11 pacienți care au obținut un beneficiu clinic pe termen lung și 14 pacienți care au obținut un beneficiu minim sau niciun beneficiu. Sarcina mutațională a fost asociată cu gradul de beneficiu clinic (P = 0,01), dar singură nu a fost suficientă pentru a prezice beneficiul.

Folosind analiza neoepitopului somatic la nivelul întregului genom și tiparea HLA specifică pacientului, am identificat neoantigenele tumorale candidate pentru fiecare pacient. Am elucidat un neoantigen l și peisaj care este prezent în mod particular în tumorile cu un răspuns puternic la blocarea CTLA-4. Am validat această semnătură într-un al doilea set de 39 de pacienți cu melanom care au fost tratați cu anticorpi anti-CTLA-4. Neoantigenele prezise au activat celulele T   de la pacienții tratați cu ipilimumab.

CONCLUZII

Aceste descoperiri definesc o bază genetică pentru a beneficia de blocada CTLA-Four în melanom și oferă o justificare pentru examinarea exomilor pacienților pentru care sunt luați în considerare agenți anti-CTLA-4. (Finanțat de Fondul Frederick Adler și alții.).

Wewnątrznowotworowe limfocyty T, nawrót i przeżycie w nabłonkowym raku jajnika

FUNDAL

Deși celulele T care se infiltrează în tumori   au fost documentate în carcinomul ovarian, nu a fost stabilită o asociere clară cu rezultatul clinic.

METODE

Am efectuat analize imunohistochimice a 186 de probe congelate din carcinoame ovariene în stadiu avansat pentru a evalua distribuția celulelor T care se infiltrează în tumori   și am efectuat analize de rezultat. Analizele moleculare au fost efectuate în unele tumori prin reacție în lanț în timp actual a polimerazei.

REZULTATE

Celulele T CD3 + care se infiltrează   în tumori au fost detectate în insulele celulelor tumorale ( celule T intratumorale  ) în 102 dintre cele 186 de tumori (54,8%); au fost nedetectabile în 72 de tumori (38,7 la sută); restul de 12 tumori (6,5 la sută) nu au putut fi consider. Au existat diferențe semnificative în distribuția supraviețuirii fără progresie și a supraviețuirii globale în funcție de prezența sau absența celulelor T intratumorale   (P <0,001 pentru ambele comparații). Rata de supraviețuire globală pe cinci ani a fost de 38,0% la pacienții ale căror tumori conțineau celule T   și 4,5% la pacienții ale căror tumori nu conțineau celule T  în insule. Diferențe semnificative în distribuția supraviețuirii fără progresie și a supraviețuirii globale în funcție de prezența sau absența celulelor T intratumorale   (P <0,001 pentru ambele comparații) au fost observate și la 74 de pacienți cu răspuns clinic complet după debulking și chimioterapie pe bază de platină: rata de supraviețuire globală de cinci ani a fost de 73,9% la pacienții ale căror tumori conțineau celule T   și de 11,9% la pacienții ale căror tumori nu conțineau celule T   în insule. Prezența celulelor T intratumorale  corelat impartial cu recurența întârziată sau cu moartea întârziată în analiza multivariată și a fost asociat cu o expresie crescută a chemokinelor care atrag interferonul-gamma, interleukina-2 și limfocite în cadrul tumorii. Absența celulelor T intratumorale a   fost asociată cu niveluri crescute ale factorului de creștere endotelial vascular.

CONCLUZII

Prezența celulelor T intratumorale se   corelează cu rezultatul clinic îmbunătățit în carcinomul ovarian avansat.

 

Identyfikacja rezerwuaru wirusa HIV-1 u pacjentów poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej.

 

Ipoteza că Quiescent CD4 + T  limfocitele care  transportă ADN proviral furnizează un rezervor pentru virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1) la pacienții tratați cu terapie antiretrovirală foarte activă (HAART) a fost examinat. Intr – un studiu de 22 de pacienți tratați cu succes cu HAART timp de pana la 30 de luni, virus competent de replicare a fost recuperat în mod obișnuit de la repaus T CD4 +  limfocite . Frecvența celulelor T CD4 + de odihnă  care  adăpostesc HIV-1 latent a fost scăzută, de la 0,2 la 16,Four la 10 (6)  celule și, în analiza secțiunii transversale, nu a scăzut odată cu creșterea timpului la terapie.

Virușii recuperați nu au prezentat, în normal, mutații asociate cu rezistența la medicamentele antiretrovirale relevante. Acest rezervor de nonevolving virusului latent în repaus T CD4 +  celule  ar trebui să fie luate în considerare pentru a determine dacă să pună capăt tratamentului la pacienții care răspund la HAART.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *